丁寒锋/宣军团队JACS：基于后期程序化C−H键官能团化策略的(+)-Melicolone K首次全合成

近日，我系丁寒锋/宣军课题组在复杂异戊烯基天然产物的全合成研究中取得重要进展，相关成果以“Total Synthesis of (+)-Melicolone K Enabled by a Late-Stage Programmed C−H Functionalization”为题，发表于《美国化学会志》（JACS）（https://doi.org/10.1021/jacs.5c20001）。研究团队创新性地提出后期程序化C−H键官能团化策略，通过Rh(II)催化的γ-C(sp³)−H胺化，结合新颖的环状氨基磺酸酯导向的γ-C(sp³)−H异戊烯基化反应（经由形式(4+2)环加成/还原开环过程），高效构建了目标分子中关键的异戊烯基结构。该路线巧妙结合了Sharpless不对称双羟化、Wolff缩环重排以及Ti(III)介导的自由基环化等关键反应，以优异的对映选择性和非对映选择性，成功完成了该家族代表性分子(+)-melicolone K的首次全合成。

异戊烯基天然产物广泛存在于自然界中，因其独特的化学结构和显著的生物活性，长期以来备受合成化学家的关注（图1）。然而，相比于发展已较为成熟的C(sp²) −H异戊烯基化策略，目前针对未活化C(sp³)−H键的定点异戊烯基化仍缺乏高效且通用的方法，如何在合成后期精准实现这一转化，始终是该领域面临的核心挑战。(+)-Melicolone K具有独特的9-氧杂三环[3.2.1.1^3,8]壬烷骨架（BC环），并与四氢吡喃环（A环）骈合，同时包含四个连续的季碳中心。此前，仅有Martin课题组完成了结构相对简单的melicolone A和B的消旋全合成，Carreira课题组与Sarpong课题组在母核骨架构建方面取得阶段性进展，但针对结构更为复杂的(+)-melicolone K，此前尚未有全合成报道。

图1.代表性异戊烯基天然产物及导向C−H异戊烯基化研究进展（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为攻克这一合成难题，研究团队提出了通过后期程序化C−H官能团化来依次引入分子内氧化态和异戊烯基侧链的策略。逆合成分析表明（图2），目标分子可由中间体7引入C2位乙酰基，并将伯醇转化为甲酯得到；而7则源自关键前体8，后者经烯醇醚的构建及重氮化反应获得。受余金权课题组工作的启发，研究人员设想利用化合物9所含的环状氨基磺酸酯作为导向基团，通过Du Bois胺化反应在C1位引入氮原子，再借助该导向基团实现C13位的γ-C(sp³)−H异戊烯基化反应。核心的9-氧杂三环[3.2.1.1^3,8]壬烷骨架则计划通过Ti(III)介导的自由基环化及后续的分子内环醚化反应构建，其前体11可由已知化合物12经Sharpless不对称双羟化和Wolff缩环反应制备。

图2.逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

如图3所示，以化合物12为起始原料，首先通过优化Sharpless不对称双羟化反应的配体，可显著提高其对映选择性。随后经一锅法Regitz重氮转移/Wolff重排反应实现B环的缩环构建。在构建A环四氢吡喃结构时，利用Luche还原条件下的乙酰基迁移策略，高效获得中间体20。20经Shi不对称环氧化反应成功获得环氧化合物11。其可顺利发生6-exo-trig自由基环化，生成目标产物23。随后，23经消除、环氧化、分子内环醚化及氨基磺酰酯化等一系列转化，成功构建了四环母核10。

图3. 氨基磺酰酯10的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在合成后期，研究团队利用Rh(II)/PIDA体系实现C1位胺化，得到环状氨基磺酸酯9。随后以该内源性官能团作为导向基团，发展了Pd(II)介导的形式(4+2)环加成/Tsuji型还原开环策略，一步实现C13位的γ-C(sp³)−H异戊烯基化。最终经重氮化/乙酸酯化、碘代/Stille偶联、氧化及脱保护等步骤，首次完成了(+)-melicolone K的全合成（图4）。

图4.(+)-Melicolone K的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

丁寒锋/宣军团队通过理性的路线设计，以Sharpless不对称双羟化、Wolff缩环重排和Ti(III)介导的自由基环化为关键反应，成功构建了melicolone家族天然产物的四环母核，并利用后期程序化C−H键官能团化策略，实现了复杂天然产物(+)-melicolone K的首次全合成。该工作中发展的环状氨基磺酸酯导向的γ-C(sp³)−H异戊烯基化策略具有显著创新性，对其他复杂异戊烯基天然产物的合成研究具有重要借鉴意义。

本文第一作者为浙江大学化学系贾子奇博士，化学系本科生盛伊甸同学完成了理论计算工作，丁寒锋教授和宣军研究员为共同通讯作者。本研究得到了浙江大学化学系和国家自然科学基金的支持和资助。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c20001

课题组介绍

丁寒锋/宣军团队主页：

https://person.zju.edu.cn/ding

https://person.zju.edu.cn/xuanjun

图文：丁寒锋教授课题组

编辑：黄珍珍、邹尔纯

审核：陆展