李昊教授团队JACS：具有平面手性和客体识别能力大环分子的精准构筑

在化学成环反应中，五元环和六元环通常因动力学或热力学上的优势较易形成。然而，随着环原子数的增加，成环过程所伴随的熵损失逐渐显著，导致环化效率降低——例如冠醚的合成常需借助模板效应并在高度稀释条件下进行。当环尺寸进一步增大（如超过100个非氢原子），环化过程的熵罚将急剧增加致使产率骤降（图1A）。此时，即便采用模板诱导策略也难以实现大环的高效构建。李昊教授团队在前期研究中发现，在疏水效应驱动下，两个中等尺寸的环状分子倾向互锁形成索烃（Chem. Commun. 2019, 59, 13108–13111.），此过程通过释放高能水分子产生显著的熵增益，进而实现索烃的高效甚至定量制备。受此启发研究团队提出一种新策略：将索烃自组装作为闭环策略，利用其熵释放来补偿大环闭环过程中的熵损失，进而实现大环化合物的高效制备（图1B）。相关研究发表于《Journal of the American Chemical Society》。

图1.传统大环化策略与本工作的研究策略对比

本团队通过四苄基溴衍生物与4-(4-甲酰基苯基)吡啶之间的S_N2反应，合成了一系列结构相似的四甲酰基前体1a⁶⁺·6Br⁻、1b⁴⁺·4Br⁻和1c⁶⁺·6Br⁻（图2）。其中，1b⁴⁺中桥连单元为柔性的四乙二醇链，而1a⁶⁺和1c⁶⁺中的桥连单元则更刚性。将三种四醛前驱体分别与双酰肼化合物2在水溶液中自组装，最终高效地生成了相应的[1]索烃3a⁶⁺, 3b⁴⁺和3c⁶⁺。研究表明，得益于由强大疏水效应驱动的索烃作用机制，其作为关环反应成功克服了传统大环化过程中的熵不利，进而实现了高达91%的产率。

图2.目标索烃分子及其四醛前体的结构示意图，抗衡离子为Br⁻。

研究人员通过多种表征手段明确了这些大环（或[1]索烃分子）的结构，并系统研究了其特性（图3）：

1. 合成过程简单高效：在非氢原子数超过100的情况下，依然能够以极高的产率形成，突破了传统大环合成在超大尺寸下的熵限制。

2. 稳定的面手性：由于桥联组分能够有效抑制两个互锁环之间的分子翻转，[1]索烃分子表现出明确的面手性。对于具有刚性桥联组分的3a⁶⁺和3c⁶⁺，即使温度升至100 °C以上，仍无法通过翻转发生外消旋化，表明其手性构型具有优异的热稳定性，为后续单一手性索烃的构筑奠定基础。

3. 良好的分子识别能力：刚性的桥联组分赋予了[1]索烃分子3a⁶⁺和3c⁶⁺刚性限域空腔，使其能够选择性识别疏水性客体分子。实验证明，3a⁶⁺可借助疏水效应有效结合蒽的衍生物，并利用其缺电子构筑基元淬灭蒽的紫外光激发态，从而保护该客体免于光氧化。

图3.本研究工作概述

该研究在李昊研究员的指导下完成，浙江大学化学系以及浙江大学杭州国际科创中心博士后张松娜为该论文第一作者。本研究得到了浙江大学上海高等研究院繁星科学基金（SN-ZJU-SIAS-006）、浙江省自然科学基金（LZ24B020002）、国家自然科学基金（22471240）以及中国博士后科学基金（2023M743087）的资助。最后，谨此纪念Fraser Stoddart爵士。

论文信息：

标题：Pretzelanes with Planar Chirality and Guest Recognition Capabilities

作者：Songna Zhang, Yuxi Wei, Qiong Chen, Yongwei Qian, Guangcheng Wu, Cheng Ge, Feihe Huang, and Hao Li*

期刊：Journal of the American Chemical Society

DOI：10.1021/jacs.5c13338

文字：李昊教授课题组

编辑：黄珍珍、邹尔纯

审核：陆展