邬建敏团队ACS Nano：金属有机框架及金属酞菁修饰的石墨烯嗅觉传感器识别呼吸道感染类型
一、研究背景
呼吸道感染是全球关注的常见高发疾病，主要由细菌、病毒、支原体等感染引起。准确快速区分不同的感染病因有助于早期预警、识别感染人群、优化治疗策略，且减少抗生素的过度使用。目前，临床通过血常规检查、鼻咽拭子抗原分析和基于PCR的痰或血液培养来区分细菌和病毒感染。然而，这些方法耗时较长且依赖于复杂的实验室基础设施。基于PCR的FilmArray是唯一一款FDA批准的用于识别特定细菌和呼吸道病毒感染的快检装置。虽然该技术在区分细菌和病毒感染方面具有便捷和特异性，但仍缺乏实时诊断能力。随着互联网和AI医疗的发展，开发与物联网（IoT）兼容的快速自测诊断方式对于快速获取在线医疗服务具有重要意义。使用嗅觉传感器对人体呼出气体(EB)进行检测将促进小型无创诊断设备在家庭或社区的广泛应用，降低呼吸道疾病交叉感染的风险，并有望建立在线医疗保健网络。近日，浙江大学化学系邬建敏教授团队通过石墨烯复合材料的创新，构建了高灵敏高辨识度嗅觉传感系统，通过人体呼出气(EB)感知即可高效判别呼吸道感染类型。研究成果近日发表于美国化学会著名期刊ACS Nano。
二、研究亮点
1、材料创新
研究团队通过气敏受体调控策略构建了超灵敏高识别度的石墨烯的嗅觉传感器。研究表明还原氧化石墨烯(rGO) 可通过π-π电子堆积相互作用与二维金属有机框架材料(2D-MOF)和金属酞菁(MPc)化合物紧密结合，从而形成高性能气敏复合材料。其中2D-MOF和MPc的引入丰富了气敏受体的类型，显著提高对多种类型气体的感知灵敏度，此外，研究发现氧化石墨烯经过气相、多步液相和一步液相等多种策略还原后可引入不同的缺陷位点，调控了rGO的能带宽度，进一步丰富了石墨烯传感阵列敏感元件的多样性。
该嗅觉传感器在室温下展现出超高的灵敏度，对常见EB标志物气体检测的灵敏度达到ppb级，且对多种典型气体具有优异的交叉响应性能。阵列位点之间的选择性和灵敏度差异使得从传感器响应中提取全面的气体成分信息成为可能，为辨识不同疾病人体呼出气体的“气味指纹”细微差异奠定了基础。图1位人体呼出气检测及判别的基本流程图。
图1. 人体EB分析流程图。
2、算法赋能
（1）通过机器学习算法分析传感阵列中提取的嗅觉信号，引入了动态响应曲线中特定时间的相对响应值(R)和响应面积(RA)特征值，丰富了嗅觉传感的训练数据量；基于145例细菌和病毒性呼吸道感染患者的呼气结果建立了基于RF、Lasso、SVM的加权融合分类模型。利用多个模型加权融合的方法提高了模型预测的鲁棒性和准确性。
（2）该加权融合分类模型在训练集和验证集上对细菌和病毒性呼吸道感染呼气的识别准确率分别为87.5%和83.7%。加权融合分类模型在训练集和验证集上的AUC值分别为0.93和0.87 （图2）。
3、临床研究性能
（1）采集了37例临床样本作为外部独立测试集对所建立的分类模型进行评估。结果表明该模型对细菌和病毒性呼吸道感染的二分类准确率为75.7%，外部测试集的AUC值为0.81，表明模型的可靠性。对外部测试集中误判病例的临床信息进行分析，发现1例为疑似细菌感染病例。在本例中未发现明确异常，但血常规显示各项指标存在波动。根据患者的临床表现，最终诊断为疑似患者。在另一个病例中，一名诊断为甲流病毒感染的患者的CRP值（15.46 mg/L）落在与细菌感染相关的指标范围内。因此，即使是传感器误判的病例在临床上也可能表现出病毒合并细菌感染的特征。
（2）该模型可预测目前临床指标无法区分的6个样本，这些样本均为抗原阴性，血常规指标略有波动。根据患者的症状，无法确认感染类型。经模型诊断为4个细菌感染和2个病毒感染。显示出该模型作为辅助诊断工具的潜在价值。
图2. (a)不同模型得分值的比较图；(b)得分值密度分布比较图；(c)混淆矩阵结果；(f)外部测试集的得分值；(g)外部测试集的ROC曲线。
三、展望
基于MOF、MPc修饰和不同还原方法成功构建的石墨烯基嗅觉传感阵列，并通过加权融合分类模型提高了机器学习判别的鲁棒性。与传统的血常规和基于抗原检测的现有临床诊断方法相比，该技术为快速在线检测不同呼吸道感染类型提供了一种新方法。随着人工智能和物联网的不断发展，该嗅觉传感技术将推动居家自测和社区医学诊断的技术迭代，为常见高发疾病及流行性疾病的管理和控制提供有力的工具。目前基于石墨烯嗅觉传感阵列的呼气传感系统已经通过产学研合作完成了原理机和工程机的开发。
浙江大学化学系博士生徐诗媛为本文的第一作者，浙江大学化学系邬建敏教授和浙江大学医学院附属第二医院潘爱武主任为本文共同通讯作者。本项工作的临床研究得到了浙江大学医学院附属第二医院的大力支持。研究工作得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金和浙江省重点研发计划的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.5c04231
邬建敏课题组主页：https://person.zju.edu.cn/wujianmin
文字：邬建敏教授课题组
编辑：黄珍珍、邹尔纯
审核：林旭锋