我系陆展课题组联合香港大学何健课题组JACS：钴催化体系用于构建含氟季碳手性中心
在有机化学与药物化学领域，发展高效合成策略构建含氟季碳手性中心一直是研究热点之一。含氟有机化合物凭借其独特的脂溶特性、代谢稳定性及显著的生物活性，已成为医药研发和农用化学品开发的重要结构单元。尽管不对称催化领域已发展出多种手性烷基氟化物的合成策略，但构建含氟季碳手性中心的方法仍然有限。相较于传统的不对称亲电氟化反应，α-氟代羰基化合物的不对称芳基化反应展现出独特优势，为构筑芳基取代的含氟季碳手性中心提供了新思路。然而，现有方法多集中于环状或双活化α-氟代羰基化合物的转化，相比之下，基于简单底物构建非环状α-氟代羰基化合物的高对映选择性转化体系仍有待突破。2014年美国加州理工学院的Gregory C. Fu教授课题组报道了一例镍催化双噁唑啉配体催化的外消旋非环状α-氟-α-溴代酮的对映汇聚式芳基化反应（J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 5520–5524.），首次实现了非环状简单酮类化合物羰基α-位含氟季碳手性中心的构建。尽管不对称镍催化领域已取得显著进展，但脱溴副反应仍严重影响反应产率，且对含有大位阻仲烷基取代基或含杂环结构的α-氟-α-溴代酮的交叉偶联反应，目前尚未建立合适的催化体系。
我系陆展教授课题组一直致力于基于手性配体设计的低价态铁系金属精准催化合成(Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2701–2716.)。围绕低价态铁系金属精准催化合成，系统提出了“氧化还原活性、含氮多齿配位、非对称性”的手性配体设计理念,设计并构建了一系列适合铁、钴的新型非C2对称含氮三齿手性配体（Chiral Unsymmetric Tridentate (CUT) NNN ligand）及其钴、铁配合物，实现了一些铁、钴催化不饱和烃类的高选择性反应，并拓展至钴催化不对称偶联反应领域，这些结果为解决丰产金属催化反应的催化效率及选择性控制等关键科学问题提供了一些新思路和新方法。
近日，陆展课题组联合香港大学何健课题组基于此前发展的钴/亚胺苯基噁唑啉苯基胺（IPOPA）配体催化体系（J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 24958–24964.），实现了α-溴-α-氟代酮与芳基/烯基锌试剂的不对称Negishi偶联反应，成功构建了含氟季碳手性中心。氟原子的引入显著改变了活性自由基的亲核性导致反应活性及选择性降低。作者通过对CUT配体的位阻效应调控，大幅提升了反应速率并有效抑制脱溴氢化副产物的生成。对照实验和动力学研究表明，与此前α-溴代酮的反应不同，该体系中转金属化是反应的决速步骤。
图1研究背景及钴催化α-氟-α-溴代酮的不对称芳基化/烯基化反应
作者首先对IPOPA配体进行了系统筛选，通过对配体空间位阻效应的改造大幅提升了反应的速率及化学选择性，随后经过电子效应修饰，反应的对映选择性进一步提升。在确定最优反应条件后，作者对底物适用范围进行考察，能以46-90%的收率，82-99% ee获得目标化合物。该反应体系有良好的官能团容忍性，能实现羰基β-位含仲烷基取代大位阻底物的高选择性转化，且能容忍噻吩、吡咯等杂环分子与文献报道方法形成互补。此外，作者还使用烯基锌试剂首次实现了α-氟-α-溴代酮的不对称烯基化反应。
图2代表性底物
该反应可以顺利放大至克级规模，反应产物能转化为手性醇、芳香烃、酯等多类化合物。为验证该方法学的实用性，作者将该方法应用于α-氟代布洛芬的合成中。
图3方法学应用
该反应的机理实验验证了反应的机制及决速步骤。通过自由基捕获实验验证了自由基中间体的产生，通过动力学实验证实卤化物未参与决速步骤，而催化剂与锌试剂则参与其中。通过系统研究不同配体的反应时间进程曲线（time course），发现随着配体结构位阻效应的减弱，反应速率显著提升。综合实验证据，作者认为转金属化是该反应的决速步骤。
图4配体位阻对反应速率的影响
相关成果近日发表在Journal of the American Chemical Society上。浙江大学化学系博士生王鲸易（23级转博生）为本论文的第一作者，浙江大学陆展教授和香港大学何健教授为本文共同通讯作者。杨进（24级硕士生）完成了部分配体及底物的制备，产物衍生化拓展等工作。感谢课题组其他成员对课题开展提供的帮助。该论文受到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费等资金支持。
文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.5c03944
课题组链接：https://person.zju.edu.cn/lu
导师介绍：
陆展，浙江大学教授，有机与药物化学研究所所长。于2008年在浙江大学化学系获得博士学位，随后赴美国威斯康辛大学麦迪逊分校进行博士后研究。2012年底以特聘研究员加入浙江大学化学系，开展独立科研工作，2018年获评教授。陆展博士在Nature Catalysis，J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem，Nature Communications等国际著名学术期刊上发表论文120余篇，被他引7000余次，撰写英文章节6章，获授权中国发明专利20余项，部分配体已被多家公司商品化，先后获国家高层次人才青年项目、国家基金委优青项目（结题优秀）等资助。曾任或现任中国化学、有机化学、大学化学等编委，兼任中国感光学会、中国化学会、中国化工学会等理事或专业委员会委员。
编辑：黄珍珍、邹尔纯
审核：林旭锋