史炳锋教授团队Accounts of Chemical Research：Co(III)催化不对称碳氢键官能团化：配体创新与反应开发
不对称催化是构筑手性分子的重要手段，为手性科学的发展提供了坚实的物质基础，手性配体和催化剂的创新是不对称合成的核心驱动力。近年来，惰性碳氢键不对称催化转化受到广泛关注，该策略能够实现化合物中特定位点碳氢键的直接不对称官能团化，无需预官能团化，因此具有高原子经济性和步骤经济性的特点，为手性分子的合成提供了新思路。然而，该领域的发展，长期依赖于贵金属催化剂，如钯、铑和铱等，而地球储量更加丰富、廉价易得的地球丰产金属催化，则甚少获得关注。
钴，不仅具有地壳储量丰富、廉价易得、生物兼容性好的优势，同时，由于其独特的性质，钴与其他过渡金属相比，也表现出迥异的反应性。因此，发展钴催化不对称碳氢键官能团化新方法和新策略，有望为惰性碳氢键精准催化转化和不对称合成带来新的契机。然而，钴多变的价态、多重的自旋态和变化多样的配位模式，使得发展钴催化不对称碳氢键官能团化反应极具挑战性。
史炳锋课题组长期致力于过渡金属催化不对称惰性碳氢键活化研究，聚焦于设计发展新手性配体和催化剂，揭示碳氢键活化过程和不对称诱导的新机制，建立不对称碳氢键催化转化新体系和新策略，实现高附加值手性分子的合成应用。基于对反应机理和模式的深入研究和探索，课题组发展新配体，建立了三类钴催化不对称碳氢键催化转化新体系（图1）。近日，该课题组以“Cobalt(III)-Catalyzed Enantioselective C–H Functionalization: Ligand Innovation and Reaction Development”为题在Accounts of Chemical Research 上发表综述文章，系统介绍配体创新助力Co(III)催化不对称碳氢键官能团化的发展及相关机理研究（Acc. Chem. Res.2025, 58, 971）。
图1. 钴催化不对称碳氢键官能团化。图片来源：Acc. Chem. Res.2025, 58, 971
发展了非手性半三明治型Cp*Co(III)/手性酸催化的不对称碳氢键活化反应
Co(III) 催化的碳氢键活化最为普遍接受的机理是，底物与钴配位后，羧酸根配体通过协同金属化-去质子（CMD）机制促进碳氢键活化，得到环钴中间体，进而官能团化得到最终产物。基于这一反应机理，如果使用手性酸作为配体，则有望使用非手性的Cp*Co(III)催化剂，实现不对称碳氢键活化（图2A）。2019年，史炳锋课题组基于该理念，发展了手性羧酸配体(CCA)，实现了非手性半三明治型Cp*Co(III)催化的不对称碳氢键胺基化反应，构建面手性二茂铁骨架（Org. Lett. 2019, 21, 1895）。之后，该研究团队通过在手性羧酸配体骨架上引入能够与底物形成非共价键作用（例如氢键、π-π相互作用等）的基团，开发了新型联芳基单羧酸配体和大位阻氨基酸配体，成功实现了硫中心手性构筑和吲哚碳氢键活化/末端烯烃不对称氢芳基化反应（图2B，ACS Catal.2022, 12, 9806; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 19112）。
图2. 非手性Cp*Co(III)/CCA催化体系：机理驱动的手性酸配体设计
建立了Co(II)/Salox催化不对称碳氢键官能团化体系
2022年，史炳锋课题组提出“基于手性配位自组装的惰性碳氢键不对称催化转化”的概念，发展新型手性水杨基噁唑啉（Salox）配体，建立了具有普适性的基于底物与配体的π–π堆积作用原位精准氧化生成手性Co(III)催化剂的新策略，实现了对六配位正八面体手性Co(III)配合物的精准调控，解决了金属钴价态和配位模式多变的难题。该Salox配体的优势在于：1）相对刚性的骨架和靠近配位点的手性中心，有利于手性精准调控；2）以水杨腈和手性氨基醇为原料，通过一步反应合成，制备简捷且易于衍生化；3）稳定性良好，便于操作。机理实验表明，底物的8-氨基喹啉与Salox配体中噁唑啉的苯环具有π–π堆积作用，而Salox中酚氧基的苯环又与底物中的一个苯环存在π–π堆积作用，从而实现了底物、Salox手性配体与金属钴的精准配位自组装，实现立体选择性控制（图3）。
图3. 正八面体钴催化不对称碳氢键活化的挑战、我们的策略及机理研究
基于对Co(II)/Salox体系机理的深入理解，史炳锋课题组成功利用该催化体系发展了一系列新反应，实现了中心手性、面手性、轴手性以及固有手性化合物的高效构建，同时还实现了电化学和光化学辅助的钴催化不对称碳氢键官能化反应，并将其应用于(S)-laudanosine, (S)-norlaudanosine, (S)-xylopinine, (S)-sebiferine, (S)-cryptostyline II等手性四氢异喹啉生物碱及手性异吲哚酮生物活性分子(S)-PD172938和(S)-Pazinaclone的模块化不对称全合成（图4A）。通过系列反应的发展和系统的机理研究，他们也成功地总结了“配体结构—立体选择性控制规律”（图4B）。
发展了Co(II)/手性磷酸(CPA)接力催化体系
史炳锋课题组基于“金属/有机小分子协同催化”的概念，发展了Co(II)/手性磷酸(CPA)接力催化体系，实现了首例二价钴盐催化的碳氢键烯基化/不对称[4+1]环化串联反应，为钴催化的不对称转化提供了全新模式 （图5）。
图5. Co(II)/SPA接力催化的碳氢键烯基化/不对称[4+1]螺环化
浙江大学化学系“百人计划”研究院姚启钧为本文第一作者。该综述得到了国家自然科学基金项目(21925109, U22A20388, 92256302)、国家重点研发计划(2022YFA1504302, 2021YFF0701603)、浙江省创新团队（2022R01005）和中央高校基本科研业务费(226-2024-00003, 226-2022-00224)的支持。
论文信息：
Cobalt(III)-Catalyzed Enantioselective C–H Functionalization: Ligand Innovation and Reaction Development
Qi-Jun Yao, Bing-Feng Shi*
课题组介绍
史炳锋课题组主页：https://person.zju.edu.cn/bfshi
作者简介：
史炳锋，浙江大学求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金和国家优秀青年基金获得者，教育部青年长江学者。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。以通讯作者在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem., Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.等发表科研论文190余篇，受邀撰写英文书12章节。曾获中国化学会青年手性化学奖、浙江大学沈善洪杰出青年学者奖、药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席奖，罗氏化学创新奖和明治乳业生命科学奖等奖励，现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编和多个期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。
文 字：史炳锋教授课题组
编 辑：黄珍珍、邹尔纯
审 核：林旭锋