吴起课题组【Angew】：FRISM策略实现β-氟代胺四种立体异构体精准合成

手性药物的立体构型直接决定其药效与安全性，含相邻C–F与C–N两个手性中心的β-氟代胺类化合物，其全部四种立体异构体的可控制备一直是合成化学的重大挑战，其中C–F手性中心因氟原子半径小、亲核性弱及竞争性消除等问题，立体选择性控制尤为困难。近日，浙江大学化学系吴起教授团队利用聚焦理性迭代定点突变（FRISM）策略，成功将单一亚胺还原酶（IR14）改造为一组立体互补的突变体，首次实现了β-氟代胺类化合物全部四种立体异构体的动态动力学还原胺化精准合成。

图1.亚胺还原酶催化氟代胺四种立体异构体精准合成

研究团队以氟代雷沙吉兰的合成为模型反应，基于酶与底物的分子对接结果，对活性中心附近的关键残基进行改造，仅筛选不到100个突变体，即获得四种立体选择性完全互补的MRS、MRR、MSR与MSS，分别以最高>20:1 dr和99%的ee生成对应的四种β-氟代胺产物。分子动力学模拟揭示，各变体通过调控活性口袋的空间位阻、静电环境及氢键网络，同时精准控制C–N键和C–F键构型。制备级反应中（50 mL反应体系，底物浓度5 g/L），氟代雷沙吉兰及其三种立体异构体均以52%–82%的分离收率高选择性获得(89%–99% ee, >20:1 dr)。

图2. FRISM策略指导四种IR14突变体的定向进化路线

该研究不仅为β-氟代胺类药物提供了高效的合成工具，更验证了FRISM策略在复杂手性分子立体发散性生物催化合成中的强大潜力，为多手性中心药物的精准制造开辟了新路径。

本研究得到国家自然科学基金（22277105、22307111、22577116）、浙江省自然科学基金（LZ24B020003）、中国博士后科学基金（2024M762794、GZB20250269）等项目的资助。

化学系吴起教授、课题组毕业生徐维华博士为论文共同通讯作者。硕士毕业生夏孔晨为论文第一作者，浙江大学化学系为第一单位。

文章信息：Accessing all Four Stereoisomers of β-Fluoroamines by Engineered Imine Reductase-Mediated Dynamic Kinetic Reductive Amination. Angew. Chem. Int. Ed.2026, e1344095

文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.1344095

供稿：吴起课题组

编辑：夏琦、邹尔纯

审核：陆展

终审：张曼华