浙大李昊课题组chem：构建人工分子笼模拟血红蛋白Bohr/Haldane（波尔/霍尔丹）效应

生命体内能够通过精密的变构调控实现复杂的分子识别与物质运输。血红蛋白就是其中的典型代表：在肺部（高氧、低二氧化碳环境），血红蛋白呈现松弛的“R态”，对氧气亲和力极高，能高效结合氧气。而在组织代谢旺盛的区域，二氧化碳积聚形成碳酸，导致环境pH值降低。酸性条件下，血红蛋白上特定的“波尔基团”（如组氨酸残基）会发生质子化，形成分子内氢键和盐桥，将血红蛋白“锁定”为紧张的“T态”。这种构象变化使得血红蛋白对氧气的亲和力急剧下降，从而高效地释放氧气给组织细胞，即为波尔效应。当血红蛋白在组织处释放氧气后，其构象从R态变为T态，这会导致血红蛋白上波尔基团的碱性增强（或者说酸性降低）。更强的碱性意味着血红蛋白对质子（H⁺）和二氧化碳的亲和力增强，从而能够高效地“捕获”组织代谢产生的二氧化碳和质子，并将其携带回肺部排出，即为霍尔丹效应。

受这一生物学机制启发，李昊课题组尝试研究能否通过结构相对简单的人工分子体系，模拟血红蛋白中这种“双向反馈”的变构调控机制。为此设计了一种三足硫脲分子笼。研究发现，该分子笼可以在不同酸碱条件下发生可逆的构象转换：在质子化状态下，分子笼由折叠状态转变为较为展开的构象，从而形成适合阴离子进入的空腔；而在去质子化后，分子笼重新折叠，阴离子结合能力明显降低，实现客体释放。这一过程与血红蛋白通过构象变化调节氧气结合能力的机制具有相似之处。

图1 (A) 血红蛋白中的波尔/霍尔丹效应；(B) 人工合成的分子笼在pH刺激下发生别构转变，实现阴离子的负载与释放。

更为重要的是，研究表明这种调控并非单向进行：阴离子进入分子笼后，又会反过来显著改变分子笼中硫脲单元的酸性。分子笼在质子化状态下具有三个不同酸性的硫脲质子，其pKa值分别为4.1、5.9和11.7。当氯离子进入分子笼后，硫脲单元的酸性发生显著变化，阴离子结合引发超过7个pKa单位的酸性变化。这一现象在功能上模拟了霍尔丹效应中“客体结合反过来调节质子亲和性”的核心特征。

在揭示分子笼双向调控机制的基础上，李昊课题组进一步探索了其物质运输功能。如图2，在U型管一侧设置酸性水相、另一侧设置碱性水相，并以含有人工分子笼的二氯甲烷作为有机液膜，可以实现氯离子的跨膜定向传输。经过10天连续实验，接收相中的氯离子浓度达到22.6 mM，而无载体或采用尿素类似分子笼的对照体系均表现出显著较弱的氯离子传输能力。

图2 利用pH刺激实现阴离子释放与运输。

综上，该研究以简洁的人工分子体系重现了生物体系中复杂的双向变构调控特征，实现了“质子化调节阴离子结合、阴离子结合反过来调节质子化”的闭环反馈，并将这一分子层面的调控进一步转化为宏观可观测的定向物质传输功能。

该文章的两个共同一作赵晨和魏玉禧分别为浙大化学系2024级硕士生和2025级博士生。另一个通讯作者为香港大学吴广成博士，后者发展了一种基于等温量热滴定实验的pKa测量法。相关工作发表于DOI:doi.org/10.1016/j.chempr.2026.103189

供稿：李昊课题组

编辑：夏琦、邹尔纯

审核：陆展

终审：张曼华