史炳锋课题组JACS：镍(II)催化对映选择性亚甲基C(sp³)–H键炔基化：颠覆固有位点选择性

过渡金属催化的C(sp3)–H键官能团化是当代有机合成的一项变革性策略。其核心挑战在于同时控制反应的位点选择性与立体选择性：脂肪族C–H键无处不在且键能相近，要求催化剂能精准辨别电子效应与空间位阻的细微差异。在导向的C(sp3)–H键官能团化中，固有的位点选择性通常遵循甲基 > 亚甲基 >> 次甲基的顺序，这归因于空间位阻的主导作用。尽管对映选择性亚甲基C–H键官能团化已有诸多报道，但在甲基存在下实现兼具位点选择性与对映选择性的亚甲基C–H键官能团化仍是重大挑战。另一方面，镍作为地球储量丰富、反应活性独特的3d金属，在C–H键官能团化中展现出巨大潜力。然而，现有镍(II)催化体系仅能实现甲基C–H键的不对称转化，亚甲基C–H键的不对称官能团化尚无报道。此外，当底物中同时存在甲基和苄位亚甲基时，反应选择性地优先活化甲基C–H键，无法实现对亚甲基位点的选择性转化。因此，发展镍(II)催化的兼具位点选择性与对映选择性的亚甲基C(sp3)–H键官能团化反应，具有重要的科学意义与应用价值。

围绕上述挑战，浙江大学化学系史炳锋教授团队基于其在对映选择性亚甲基C(sp3)–H键官能团化 (Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 9093;J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 4558;Chin. J. Chem. 2020, 38, 527; Chin. J. Chem. 2020, 38, 242; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 14060; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 20455; Org. Lett. 2021, 23, 2048; Org. Chem. Front. 2021, 8, 2903; Chem. Commun. 2021, 57, 5562; Personal Account: Acc. Chem. Res. 2021, 54,2750) 以及镍(II)催化对映选择性C–H键官能团化(Nat. Commun. 2024, 15, 7135; ACS Cent. Sci. 2025, 11, 127; J. Am. Chem. Soc.2025, 147, 39060; Feature article: Chem. Commun.2026, 62, 1745)领域的长期积累，近期报道了一种镍(II)催化对映选择性亚甲基C(sp3)–H键炔基化新策略。该方法以空气稳定的Ni(II)盐为催化剂，以大位阻手性磷酸(R)-TCYP为手性配体，首次实现了镍催化对映选择性亚甲基C–H键炔基化反应，以优异的产率（高达98%）和对映选择性（高达99% ee）获得了一系列β-炔基化酰胺类化合物。值得注意的是，该体系在甲基存在下能够优先活化亚甲基C–H键，从而颠覆了导向C(sp3)–H键活化中固有的位点选择性。此外，该团队成功分离并表征了关键的手性Ni(II)-环金属中间体，结合其它机理研究，他们阐明C–H键断裂不仅是反应的决速步，也是手性决定步。

该工作解决了过渡金属催化中长期悬而未决的位点选择性反转难题，首次实现镍催化不对称亚甲基C(sp3)–H键炔基化，通过可分离、可表征的手性镍环金属中间体填补了镍催化不对称C(sp3)–H键活化机理研究空白，显著推动了丰产金属催化不对称C–H转化的发展。

相关研究成果以“Overriding Intrinsic Site-Selectivity in Nickel(II)-Catalyzed Enantioselective Methylene C(sp3)–H Alkynylation”为题于近期发表在《美国化学会》(Journal of the American Chemical Society)。论文第一作者为浙江大学姚菲博士，史炳锋教授为通讯作者，浙江大学为第一署名单位。该研究得到了国家自然科学基金(22525011, U25A20547, U22A20388)；国家重点研发计划(2022YFA1504302)；教育部学科突破先导项目(JYB2025XDXM407)等资助。

全文链接: https://doi.org/10.1021/jacs.6c11377

供稿：史炳锋课题组

编辑：夏琦、邹尔纯

审核：陆展

终审：张曼华