浙江大学化学系陆展课题组Sci. Adv.: “有的放矢”—定向链行走策略实现惰性甲基C(sp³)-H键精准硼化反应

碳-氢（C–H）键是有机分子中最基本、最普遍的化学键。如何实现C–H键的选择性官能化，从而将简单的碳氢化合物直接转化为高附加值的复杂分子，是有机合成化学领域长期以来的核心挑战之一。这一领域的研究不仅关乎基础科学的突破，更对药物研发、材料科学和绿色化工具有深远的实际意义。

选择性是化学家实践智慧的核心体现，是衡量化学反应可行性与实用性的基本标尺。纵观化学发展的历程，从早期带有偶然性的随机发现，到现代具有明确目的性的定向设计，选择性作为贯穿始终的核心命题，推动着人类认识与实践在往复循环中不断迈向更高的发展层级。

在C–H键的精准识别中，芳香族碳氢键（C(sp²)–H）由于其刚性的平面结构和导向基团的辅助，近些年来不断涌现出令人振奋的研究突破，化学家能够实现对远程特定位置的精准修饰。然而，脂肪族碳氢键（C(sp³)–H）键解离能（BDEs，Bond Dissociation Energies）较高，且存在大量化学环境极其相似的C–H位点（例如多个甲基、亚甲基），如何从中精准地识别并修饰特定的C–H键，目前仍处于初步发展阶段(图 1A)。我们注意到，利用自由基化学的特质做定向采样以及头尾碳硼化反应等策略已经能够有效区分脂肪族中甲基和亚甲基（详见英国布里斯托大学Aggarwal课题组：Nature2020, 586, 714; 中山大学胡鹏课题组：Science2024, 383, 537; 武汉大学阴国印课题组：Nat. Chem.2025, 17, 1768），但对于多个相似的惰性甲基C(sp³)–H键识别，仍然缺乏通用的转化模式。

近日，浙江大学化学系陆展教授团队在《科学进展》（Science Advances）上发表了一项突破性研究成果（Sci. Adv.2026, 12, eaed6913, DOI: 10.1126/sciadv.aed6913）。该团队提出了一种新颖的“定向链行走硼化”策略(图 1B)，通过去对称化的配体设计，实现了对远程惰性甲基C(sp³)–H键硼化反应中活性、收率、化学选择性、位点选择性以及区域选择性五要素的同步控制，与传统对称化配体单一功能形成对比，并打破了链迁移领域的迁移记录，合成的“Y形”有机硼产物为柔性电子、异质结塑料等跨学科领域提供了合成方法上的新思路(图 1C)。

去对称化配体设计：面对更复杂的反应体系时难以同时调控多种反应要素的问题，团队通过对经典对称配体（Pybox、PDI、Tpy）的结构解构与重组，提出“去对称化”设计理念，将噁唑啉、亚胺、吡啶等单元整合到新骨架中。经筛选，亚胺-联吡啶（ImBPy）骨架钴配合物性能优异；进一步在亚胺侧链引入大位阻取代基（如2,4,6-三环己基），所有选择性参数（化学、位点、区域）均>95/5。此外，同时加入两种经典对称配体（PDI和Tpy）时反应选择性丧失，而去对称ImBPy配体可协同调控活性与选择性，凸显其优势。

超长链迁移：为了探究该催化体系链行走能力的上限，研究团队设计了含有32个碳原子烷基链的底物。在室温、2 mol%催化剂用量的标准条件下，该底物顺利转化为目标产物，产率95%，所有选择性参数均超过95/5。这意味着钴氢物种在32个碳的烷基链上连续进行了约30次可逆的β-H消除和再插入过程，最终精准对32个碳链末端的甲基进行硼化。据我们所知，这是迄今为止报道的最长连续链行走反应记录(图 2)。

相似甲基C(sp³)-H键精确官能团化技术。利用该反应过程中烯烃的迁移方向一致性，我们考虑其是否能够精确编辑具有相似键解离能的甲基C(sp³)–H键。BDE是衡量C-H键强度的热力学参数，通常认为差异小于1-2 kcal/mol的C-H键难以通过传统自由基或金属插入方式区分。本策略并不依赖于C-H键的强度差异，而是依赖于烯烃前体的几何构型和链行走的动力学路径控制。如图所示，底物的甲基C(sp³)–H键H¹、H²和H³的键解离能分别为99.6、98.9和99.7 kcal/mol，最大差异仅0.8 kcal/mol，在热力学上几乎无法区分(该键解离能通过罗三中课题组开发的计算软件预测:Chin. J. Chem.2024, 42, 1967)。然而，仅通过选择适当的烯烃前体（例如从3-庚酮、5-壬酮和3-辛酮出发经Wittig反应制备相应的三取代烯烃），可在克级规模、0.5 mol%催化剂下分别选择性地硼化H¹、H²或H³位点。利用超分子对接技术（黄飞鹤课题组，Nature2025, 640, 676）获得单晶结构，确认了产物的精确连接位点(图 3)。

手性识别：区分甲基与乙基。在有机化学中，区分两个差异极小的烷基取代基（如甲基和乙基）是一项极具挑战性的任务。由于甲基和乙基在体积和电子效应上的差异微乎其微，传统方法难以实现它们之间的选择性识别（近期工作详见清华大学刘强课题组：Nature2024, 631, 556;南方科技大学刘心元课题组：Science2025, 388, 283）。在本研究中，我们通过对配体进行进一步修饰，成功实现了对全脂肪链、无导向基团的商业底物中甲基和乙基的区分。在优化的条件下，目标产物的产率达到97%，位点选择性和区域选择性均超过95/5，对映体比例达到90/10。这一结果为非导向、非活化烷烃的不对称官能化提供了新的思路(图 4)。

催化循环：钴预催化剂被KBHEt₃还原，亚胺单元单电子还原形成具有持久型自由基效应（PRE, Persistent Radical Effect）的阴离子（详见我们之前的工作：J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 21089, DOI: 10.1021/jacs.4c06585），延长活性物种寿命。钴氢物种与烯烃发生单一的2,1-插入，经连续可逆β-H消除/再插入（链行走）将钴迁移至末端，与硼烷发生不可逆σ-复分解，生成“Y形”硼酸酯产物并再生钴氢物种。去对称配体与PRE结合保障中间体稳定性，实现高效高选择性定向链行走硼化。

本文的第一作者是浙江大学化学系包寅威（2024级硕转博研究生），通讯作者为陆展教授。浙江大学化学系2022级本科生胡晨轲、2025级博士生郑理轩、浙江大学黄飞鹤教授及其博士后吴奕韬为本研究付出了辛勤努力与宝贵指导。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江大学化学前瞻技术中心、浙江大学土壤污染控制与安全国家重点实验室以及南京大学配位化学国家重点实验室等项目和平台的大力支持。

图1 背景介绍及本文工作。图片来源:Science Advances

图2 链迁移领域的新纪录。图片来源:Science Advances

图3 相似甲基C(sp³)-H键精确官能团化技术。图片来源:Science Advances

图4 手性识别：区分甲基与乙基。图片来源:Science Advances

通讯作者简介:

陆展，浙江大学教授。于2008年在浙江大学化学系获得博士学位，随后赴美国威斯康辛大学麦迪逊分校进行博士后研究。2012年底以特聘研究员加入浙江大学化学系，开展独立科研工作，2018年获评教授。陆展教授主要从事于基于手性配体设计的低价态铁系金属高选择性催化和可见光催化反应研究。陆展教授在Nat. Catal., Chem, Sci. Adv., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等国际著名学术期刊上发表论文130余篇，被他引9000余次，撰写英文章节6章，获授权中国发明专利20余件，部分配体已被多家公司商品化，先后获国家高层次人才青年项目、国家自然科学基金委青年科学基金项目A类和B类等资助。

论文详情:Precise Borylation of Targeted Methyl Group via an Orderly Chain-Walking Strategy

Yinwei Bao, Chenke Hu, Lixuan Zheng, Yitao Wu, Feihe Huang, Zhan Lu*, Sci. Adv.2026, 12, eaed6913, DOI: 10.1126/sciadv.aed6913.

陆展教授课题组主页:https://person.zju.edu.cn/lu

图文：陆展教授课题组

编辑：黄珍珍 邹尔纯

审核：陆展