浙江大学化学系史炳锋教授团队：钌催化分子间不对称碳氢烷基化同时构建中心手性和轴手性
摘要：
近日，浙江大学化学系史炳锋课题组报道了一种基于手性四氢-1-萘胺为瞬态导向基团的钌催化不对称碳氢键活化新策略，成功实现了苯甲醛类化合物与N-芳基马来酰亚胺的分子间不对称碳氢键烷基化反应，通过单一立体决定步同时构建中心手性和轴手性（图1）。该反应展现出优异的底物普适性和良好的官能团兼容性，克级规模反应及后续合成转化实验进一步验证了该方法的合成实用性。在机理研究方面，作者分离并表征了关键的环钌中间体，并通过系列实验证实碳氢键活化步骤为可逆过程，推测反应中可能存在1,5-钌迁移路径。基于实验证据与文献支持，作者提出了合理的催化循环模型及立体选择性控制模式。该研究为发展钌催化不对称碳氢键活化反应提供了新思路。
图1. 本文设想：以手性胺为配体基于瞬态导向策略的不对称碳氢键活化
背景介绍：
过渡金属催化的不对称碳氢键活化是构建手性分子的一种高效、原子经济性策略。近年来，瞬态导向策略因无需预安装和脱除导向基团，在碳氢键官能团化反应中展现出显著优势。然而，该策略目前主要集中于钯催化体系，并在构建单一手性中心方面得到应用，在其他金属催化体系中的应用仍相对有限。钌(II)催化剂因价格低廉、对水和空气稳定等优点，在碳氢键活化中备受关注。将瞬态导向策略与钌催化结合，有望发展出兼具高效率与高步骤经济性的不对称合成方法。
本文亮点：
由于手性胺配体通常位阻较小、空间构象灵活，且配体手性中心距离反应位点较远，因此基于瞬态导向策略的钌催化不对称碳氢键活化此前仅局限于分子内反应，分子间反应尚未实现。本研究首次将该策略成功拓展至钌催化的分子间不对称碳氢键活化反应，不仅实现了广泛的底物适应性，还能够兼容含药物分子骨架的苯甲醛衍生物（图2）。通过克级制备及多种合成转化研究，作者进一步验证了该方法的合成潜力。机理实验表明，碳氢键活化步骤为可逆过程，并提示可能存在1,5-钌迁移路径。基于上述发现及文献基础，作者提出了合理的催化循环与手性控制模型（图3）。
图2. 底物范围
图3. 可能的催化循环和手性控制模型
总结与展望：
浙江大学化学系史炳锋课题组基于钌/手性瞬态导向策略(cTDG)实现了苯甲醛类化合物与N-芳基马来酰亚胺的不对称碳氢键烷基化反应，高效构建了系列兼具中心手性和轴手性的N-芳基马来酰亚胺衍生物。该方法底物适用范围广，合成转化潜力强。关键环金属中间体的分离与机理研究为理解反应路径及立体选择性控制提供了重要依据。
相关研究成果以Research Article形式发表在CCS Chemistry，论文的第一作者为浙江大学硕士研究生惠馨赏，浙江大学求是特聘教授史炳锋为通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、浙江省科技厅、中央高校基本科研业务费等项目的支持。
原文：
Simultaneous Construction of Axial and Central Chirality via Ru(II)-Catalyzed Enantioselective Intermolecular C–H Alkylation
Hui, X.-S.; Bao, L.-Y. (2021级本科生); Ding, Y.; Kong, K.-X.; Zhou, T.; Yao, Q.-J.; Jiang, T.-Y.; Shi, B.-F.*
导师简介：
史炳锋，浙江大学求是特聘教授，博士生导师，2019年国家杰出青年基金获得者、2025年国家杰青延续资助获得者。2001年本科毕业于南开大学化学系；2006年博士毕业于中科院上海有机所；2006-2010年先后在University of California at San Diego, The Scripps Research Institute进行博士后研究；2010年5月加入浙江大学化学系。入选教育部青年人才计划和浙江省万人计划，曾获Merck Lectureship Excellence in Chemistry Research，中国化学会青年手性化学奖，药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award，Thieme Chemistry Journal Award，浙江大学沈善洪杰出青年学者奖等奖励。现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编和多个期刊编委，兼任中国化学会理事，浙江省化学会常务理事，中国化学会有机化学学科委员会、物理有机化学专业委员会、磷化学专业委员会和奖励工作委员会委员等。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化和不对称合成研究。
个人主页：https://person.zju.edu.cn/bfshi
图文：史炳锋教授课题组
编辑：黄珍珍 邹尔纯
审核：陆展