丁寒锋/宣军团队JACS：Hetidine型C20-二萜生物碱的发散式不对称全合成

近日，我系丁寒锋/宣军课题组在Hetidine型C₂₀-二萜生物碱的全合成研究中取得重要进展，相关成果以“Asymmetric Total Syntheses of Hetidine-Type C20-Diterpenoid Alkaloids: Spirasines V and VI, Spiradine D, and the Proposed Structures of Spirafines II and III”为题，发表于《美国化学会志》（JACS）（https://doi.org/10.1021/jacs.5c13564）。研究团队发展了一种汇聚式不对称合成策略，以17–20步反应高效、高立体选择性地完成了五个Hetidine型C₂₀-二萜生物碱（spirasines V和VI、spiradine D，以及spirafines II和III推测结构）的全合成。关键反应包括Enders不对称加成、氧化去芳香化促进（ODI）的Diels–Alder环加成，以及金属氢化物氢原子转移（MHAT）介导的跨环自由基环化，并通过后期还原环化策略构建杂环体系。

C₂₀-二萜生物碱主要分离自乌头属、翠雀属、飞燕草属及绣线菊属植物，具有结构多样性和显著的生物活性，在传统药物中沿用数百年。Hetidine型生物碱作为生源上连接Atisine型与Hetisine型的中间体，具有独特的笼状六环骨架。然而，由于合成难度大，该亚类生物碱的全合成研究较为有限，此前仅马大为、李昂、张敏等课题组完成了少数Hetidine型生物碱的全合成（图1）。

图1.此前已实现全合成的Hetidine型生物碱（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

本文研究的五个天然产物均来源于绣线菊属植物。其中，spiradine D表现出优异的抗血小板活化因子活性，但其天然来源稀缺，限制了深入生物学研究。为实现该类分子的高效制备，课题组提出了一种模块化合成策略。逆合成分析显示，五环中间体11可作为合成关键节点，通过还原胺化引入哌啶环，获得spirafines II（9）和III（10）。进一步，spirafine III可通过还原环化构建噁唑烷环，从而发散性合成其余目标分子。中间体11由MHAT介导的跨环自由基环化构筑关键的C9–C10键；其前体13则通过ODI-Diels–Alder反应高效构建；而C5位手性中心则经由Enders不对称加成高对映选择性引入，为整体立体化学控制奠定基础（图2）。

图2.逆合成分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

从带有手性辅基的原料15出发，与醛16经Enders不对称加成制得化合物17，随后通过臭氧化/Dess–Martin氧化、共轭还原、三氟甲磺酸酯化及酮的立体选择性还原等步骤，获得高对映选择性（96% ee）的烯醇三氟甲磺酸酯19。进一步经羰基化/内酯化、乙烯基开环/脱保护等转化，得到Diels–Alder前体14。在醋酸碘苯（PIDA）作用下，通过ODI-Diels–Alder环加成专一性得到13，进而经MHAT介导的跨环自由基环化高效构建核心笼状五环骨架11（图3）。

图3. 关键五环中间体的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

研究进一步发现，C6位羟基的立体构型对MHAT环化反应至关重要（图4）。由差向异构体19衍生的前体22在相同条件下未发生预期环化，而是经历氢化过氧化/半缩酮化驱动的Grob型碎片化，生成副产物24。此外，乙酰基保护中间体21仅得到氢过氧化及还原产物。理论计算表明，两类底物的过渡态TS1与TS2之间存在4.4 kcal/mol的能量差，源于环化过程中原子间距离缩短导致的范德华斥力增强。

图4. MHAT介导的跨环自由基环化反应研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

从中间体11出发，经还原脱甲氧基化、Petasis亚甲基化及脱MOM保护制得三醇27。利用位阻控制实现硫代碳酸酯选择性构建，再经自由基脱氧与PDC氧化得酮醛29。随后通过还原胺化构建哌啶环、Ley–Griffith氧化引入羰基、碱促C6–N键断裂等步骤，完成spirafine III（10）推测结构的全合成（图5）。RhCl₃催化烯烃异构化可将其转化为spirafine II（9）推测结构。尽管二者结构经单晶衍射确认，其核磁数据与文献报道存在差异。进一步，通过Mukaiyama水合在C16位引入叔醇。值得注意的是，中间体32在Ley–Griffith氧化条件下生成内酰胺34，推测经由[1,4]-氢迁移/氧化过程在C19位引入羰基。最终，经构建噁唑烷环完成spirasine V（6）的全合成，获得一对C19差向异构体（1.2:1 dr）。相同路线亦可得spirasine VI（7），其与HCl成盐后均转化为单一异构体，核磁数据与文献一致，且7的19S构型经单晶确认。最终，7经脱水转化为spiradine D（8）。

图5. Spirasines V和VI，spiradine D以及spirafines II和III推测结构的全合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

丁寒锋/宣军团队通过Enders不对称加成、ODI-Diels–Alder环加成与MHAT跨环自由基环化等关键反应的协同运用，高效构建了Hetidine型C₂₀-二萜生物碱的核心骨架，并在合成后期精准引入杂环结构，首次实现了五个目标分子的不对称全合成，为后续功能研究奠定基础。该合成策略中采用的C9–C10断键思路显著简化了路线设计，为含不同氧化态C₂₀-二萜生物碱的合成提供了通用、模块化的平台。

本文第一作者为浙江大学化学系姚凤洁博士，化学系本科生盛伊甸同学完成了理论计算工作，丁寒锋教授和宣军研究员为共同通讯作者。本研究得到了浙江大学化学系和国家自然科学基金的支持和资助。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c13564

课题组介绍

丁寒锋/宣军团队主页：

https://person.zju.edu.cn/ding

https://person.zju.edu.cn/xuanjun

图文：丁寒锋教授课题组

编辑：黄珍珍、邹尔纯

审核：陆展