邬建敏教授课题组Advanced Science：超灵敏石墨烯智能嗅觉传感器免标记诊断幽门螺旋杆菌感染
背景介绍
对物质世界的超灵敏高分辨感知与人工智能（AI）的发展息息相关，目前物理传感器已经超越人类的视觉，听觉和触觉的感知能力，通过上述物理传感器获得的大数据在AI的辅助下，已经产生了对人类生活影响深远的一系列应用产品，如机器人，自动驾驶、影像识别等。然而，在嗅觉和味觉感知领域，无论是物理还是化学传感器仍然无法达到人类的感知能力。未来，我们同样需要嗅觉传感器实现万亿种气味的记录和数据化，拓展人类的感官局限，并在AI的辅助下发展智能嗅觉在机器人、生命健康、公共安全等领域的应用。我系邬建敏教授课题组在智能嗅觉传感器领域耕耘十多年，发展了一系列硅基和碳基微纳材料和传感芯片，通过传感器阵列技术、多维度信号采集技术、机器学习算法实现了痕量复杂气体的超灵敏识别。
本文亮点
石墨烯二维材料具有比表面积大、载流子迁移率高等优势。近年来，石墨烯材料及相关器件作为高灵敏气敏传感器也屡见报道。然而已有报道大多限于气体传感而非嗅觉传感。多种类型的石墨烯材料中，还原氧化石墨烯 (reduced graphene oxide, rGO)因表面易于修饰，能带宽度可调等特性而备受关注。本课题组前期已发展了一系列rGO气体传感器，初步实现了多种标准气体和呼出气样本的辨别。然而，要将rGO发展成高灵敏、高辨识度的嗅觉传感材料仍面临诸多问题。(1) rGO的灵敏度和稳定性需进一步提升，rGO易发生层间自聚，导致灵敏度下降；(2) 需构建多样化高敏感的rGO气敏位点 (犹如嗅觉细胞的受体)，以实现对不同气体分子的交叉响应，进而获得气体识别能力；(3) 呼出气检测时，传感材料会暴露在高湿度环境中而导致传感信号失真，因此，消除呼气分析时的湿度干扰也是待解决的关键技术问题。(4) 嗅觉传感器中，材料的矩阵维度总是有限的，如何扩展电学特征信号采集维度，并通过高性能算法构建不同气味的辨识模型，也是提升传感器对气味分子辨别能力的关键。
研究团队通过高分子聚电解质阳离子PDDA对rGO进行插层，扩展了rGO 层间距进而提升气体可及性。提出了金属基材料模拟嗅觉受体的新思路，极大丰富了rGO表面的气体结合位点。通过多种金属离子的组合、贵金属单质、金属硫化物二维材料的复合等方式得到了一系列高灵敏、低噪音的气敏材料，并采用微纳工艺技术构建了石墨烯嗅觉传感器，如石墨烯嗅觉传感器可在常温下检测ppb浓度的痕量有机气体和无机气体，实现超低功耗及超灵敏检测。石墨烯嗅觉传感器的气体响应性能如图1所示。在丙酮、异戊二烯、NO和NH3的测试中，石墨烯嗅觉传感器表现了优异的气敏性能。rGO-PDDA-Co/Fe位点对NO和NH3的检测下限可以分别达到低至6和16 ppb （3δ/S），且对HP患者中潜在的呼气组分的 LOD（检出限） 达到HP呼气检测所需最低浓度。以传感器的响应值和相应恢复t50作为特征值，通过降维分析可以有效地将丙酮、异戊二烯、NO、NH3四种典型特征气体划分到四个象限中。此外，除图2中所示的不同气体的检测性能，阵列传感器对 CO、NO2、H2S也具有高灵敏响应特征，在1 ppm 浓度下 的响应值（Re%） 可以达到 10% 以上。
图1 传感阵列对不同气体的响应图。图中，a、b分别为从气敏材料和气体种类维度绘制的雷达图，c、d分别为阵列对不同浓度NO和异戊二烯的响应曲线，e阵列对10 ppm异戊二烯的响应可重复性测试，f、g分别为阵列对NO异戊二烯的响应值你和曲线，h为阵列对1 ppm NO的响应动力学曲线（图示为t50所在位置），i为阵列对1 ppm NO的t50对比，j为阵列对四种典型气体的PCA分类结果。
研究团队基于石墨烯嗅觉传感器开发了超灵敏石墨烯嗅觉系统工程化研究，如图2所示。该系列嗅觉系统包括气体预处理、气体检测、气路清洗、控制分析软件等核心模块，石墨烯嗅觉传感器作为气体检测模块的核心器件。研究团队收集了225例临床呼气样本，包括 138 个来自健康个体的样本和 87 个来自使用 UBT 诊断的 HP 阳性患者的样本，通过超灵敏石墨烯嗅觉系统对EB样本进行测试分析（图4）。采用Lasso模型按照2:1划分训练集和验证集，结果显示，训练集和验证集的ROC曲线下面积分别为0.992和0.988，训练集的敏感性和特异性分别为93.1%和97.4%，验证集的敏感性和特异性分别为91.4%和92.4%。总体而言，超灵敏石墨烯嗅觉系统在HP诊断的训练集和验证集中分别达到了92%和91%的准确率。此外，研究团队使用 33 例 EB 样本作（18例健康个体和15例HP阳性患者）为外部测试组来验证 Lasso 回归模型的准确性。数据显示，该模型具有良好的健康组和HP感染组的区分能力，诊断敏感性和特异性分别为86.7%和88.9%。以0.436作为患病分类阈值时，总体诊断准确率为 88%，AUC 值为 0.972。以上这些结果表明，所构建的超灵敏石墨烯嗅觉系统在HP感染的免标记筛查中具有重大潜力。
超灵敏石墨烯嗅觉系统在HP免标记诊断方面具有巨大潜力，并可能成为非侵入式疾病筛查和诊断的新工具。凭借其快速精准检测、高性价比、高依从性等优势，未来可广泛应用于基层医疗卫生机构。随着二代阵列石墨烯嗅觉传感器的推出，嗅觉系统将更加小型化，使得居家自检成为可能。
本项工作近日发表在国际著名期刊Advanced Science，论文第一作者是浙江大学化学系首届理学-医学交叉项目培养计划的博士生刘雪梅同学，共同第一作者为化学系博士后、杭州汇馨传感技术有限公司陈巧芬博士。通讯作者为本系邬建敏教授，本项工作的临床研究得到了浙大附属医院的大力支持。浙大附属二院潘爱武主任，浙大附属邵逸夫医院何正富主任为共同通讯作者。项目得到了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省重点研发计划的经费支持。
论文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202401695
文 字：邬建敏教授课题组
编 辑：黄珍珍、张维娅
审 核：林旭锋
终 审：丁立仲