史炳锋教授团队Nature Communications：手性双氮配体促进钯/降冰片烯协同催化不对称构建C-N轴手性骨架

轴手性化合物是一类非常重要的手性化合物，广泛分布于药物、农药、生物活性天然产物和功能材料中(Fig. 1A)。其中，CN轴手性化合物由于具有较大的旋转自由度和较低的翻转能垒，合成难度高，现有方法常需采用结构复杂的催化剂或结构特殊的起始原料，应用面狭窄(Fig. 1B)。因此，开发普遍适用的新方法，构建CN轴手性化合物是有机化学前沿研究中亟待解决的问题。不对称Catellani反应是一种钯/降冰片烯（NBE）协同催化反应，能从简单易得的原料出发，一步构建高度官能团化的复杂手性分子，在构建CN轴手性化合物方面具有广阔的前景(Fig. 1C)。目前仅有的不对称Catellani反应构建CN轴手性化合物，采用的是手性降冰片烯策略。然而，该催化体系中手性源合成困难、用量大(50 mol%)，而且其中一种底物(芳基溴代物)要求位阻很大，应用范围局限。

Fig. 1 | Preparation of C–N axially chiral compounds via asymmetric Catellani approaches.

最近，浙江大学史炳锋教授课题组和浙江大学杭州国际科创中心（以下简称“科创中心”）的张琪研究员课题组共同提出，采用手性双氮配体策略可以将手性控制步骤后移，使得反应无需预先形成瞬时手性C-C轴，从而解决上述策略中存在的问题，这也是首例将手性双氮配体引入不对称Catellani反应的报道(Fig. 1D)。该方法中采用的手性源是一种手性双咪唑啉配体，廉价易得，用量相对较低(20 mol%)，其引入使得小位阻的芳基溴得以适用。此外，该体系仅需采用非常廉价的降冰片烯，反应活性和立体选择性高，操作简便，且反应规模易于放大。合成应用方面，该反应的产物之一易于转化为C-N轴手性羧酸，用作不对称催化中的配体；对1,5-二碘萘进行两重不对称Catellani反应可以得到具有很大共轭结构的双手性C-N轴产物，其荧光量子产率高，且具有显著的圆偏振发光性质，体现出用作手性光电材料的潜力。相关成果发表在Nature Communications上。DOI: 10.1038/s41467-024-48582-w.

Fig. 2 | Evaluation of chiral ligands.

根据以往在手性CN轴骨架构建中的经验(Green Synth. Catal.2022, 3, 117-136；J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 18266-18276)，作者选择1-碘萘(1a)作为反应的模板底物，邻溴苯甲酰邻叔丁基苯胺(2a)为双官能团化试剂，Pd₂(dba)₃为催化剂，无修饰的降冰片烯为中介物，Cs₂CO₃为碱，甲苯为反应溶剂，首先对反应的手性配体进行了详细的筛选(Fig. 2)。筛选结果显示，许多类型的手性膦配体(L1-L10)基本上无法实现反应的手性诱导。接着作者尝试了许多类型的手性双氮配体，比如吡啶恶唑啉配体(L11-L15)，BOX配体(L16-L18)和N,N’-芳基取代的双咪唑啉(BiIM)配体(L20-L21)。这些手性双氮配体可以通过与金属钯形成五元环钯活性物种，以一定的对映体选择性成功诱导出理想的轴手性产物。而使用可以形成六元环钯中间体的BOX配体(L19)为手性配体时，该反应却得不到任何的对映体选择性控制，这一结果促使作者对手性双咪唑啉配体芳基取代基电子和空间效应进行改变(L22-L27)。最后作者发现，N,N’- (3-三氟甲基苯基)取代的手性双咪唑啉(L25)是反应的最优配体，并进一步筛选得到反应的最优条件：1a (1.5 equiv), 2a (0.10 mmol), Pd₂(dba)₃ (5 mol%)为催化剂, L25 (20 mol%), NBE (1.5 equiv)为中介物, Ag₂SO₄ (2.0 equiv)为脱卤剂, H₂O (200 μL)和4 Å MS (100 mg)为反应添加剂，甲苯(0.05 M)为反应溶剂，在氮气氛围中，80 ℃下反应36小时，最终能以95%的产率和91%的对映体比率得到目标轴手性产物。

Fig. 3 | Scope of Aryl Iodides.

得到了最优反应条件后，作者对反应的适用性进行了考查，首先对芳基碘底物进行了底物拓展(Fig. 3)。一系列邻位取代基的芳基碘(4-11)可以在该方法中以中等到优秀的产率和良好到优秀的对映体比率得到对应目标轴手性产物。杂环芳基碘也可以被该反应兼容，比如二苯并呋喃环(12)以及强配位能力的喹啉环(13-14)底物都可以得到理想的轴手性产物。此外，不同电子效应苯环或杂环取代的1-碘萘底物都可以被该反应容忍(15-28；29-34)。这些底物都可以在标准反应条件下以良好到优秀的产率和优秀的对映体比率得到相应轴手性产物。与此同时，作者还对反应的酰胺底物进行了普适性考查(Fig. 4)。邻溴苯甲酰胺的苯环上不管带有供电子还是吸电子性的取代基都可以被反应很好地兼容(36-39; 41-42; 47-48)。接下来，作者又对苯胺骨架进行了拓展，炔基(44)、烷基(45)和芳基(46)取代基都可以被反应兼容，以中等到良好的产率和优秀的对映体比率得到目标产物。苯胺邻位的叔丁基则可以被大位阻的烷氧基替代(49-50)。

Fig. 4 | Scope of Amides.

作者进一步对反应的合成应用性进行了考查(Fig. 5)。首先作者将反应应用于直接构建含多个手性CN轴的化合物(Fig. 5A)。1,5-二碘代萘可以与不同的酰胺底物进行一锅二步不对称Catellani反应，以94%到99%的对映体比率直接生成含有两个手性CN轴的大共轭体系多手性轴产物(52-54)。产物49可以以81%的产率和91%的对映体比率实现克级规模的扩大并通过脱硅基保护基得到化合物51 (93%, 90% ee)。紧接着醇羟基可以被甲基磺酰氯保护得到轴手性产物55。化合物51也可以进行两步氧化直接生成CN轴手性骨架的手性酸58，该手性酸可以作为手性配体应用于Ru(II)催化的不对称碳氢键环化反应中(Fig. 5C)。或者，化合物51可以发生戴斯马丁氧化(87%, 93% ee)生成轴手性醛化合物56，然后在吡啶作用下，实现与盐酸羟胺的缩合反应(57, 94%, 93% ee)。

Fig. 5 | Synthetic application.

最后作者还挑选了一些产物进行了光学性质的测定(Fig. 6)。其中包括测定产物的荧光量子产率(PLQY, Fig. 6A：40-97%)；荧光吸收和发射光谱(Fig. 6C, 6D)；圆偏振发光光谱(CPL，Fig. 6E, 6F)。作者发现具有很大共轭结构的双手性C-N轴产物(52-54)其荧光量子产率普遍较高，且具有显著的圆偏振发光性质，体现出了用作手性光电材料的潜力。

Fig. 6 | Photophysical Property Investigations.

该研究极大地丰富了手性配体策略的内涵和应用范围，为开发出继手性降冰片烯策略之后的新一代普遍适用的不对称Catellani反应体系指明了方向。本论文的共同第一作者依次为科创中心的金良博士，浙江大学李亚博士和毛益辉博士，科创中心张琪研究员和浙江大学史炳锋教授为本文的通讯作者。

Chiral dinitrogen ligand enabled asymmetric Pd/norbornene cooperative catalysis toward the assembly of C–N axially chiral scaffolds

Liang Jin, Ya Li, Yihui Mao, Xiao-Bao He, Zhan Lu, Qi Zhang & Bing-Feng Shi

Nature Communications volume 15, Article number: 4908 (2024)

史炳锋教授课题组主页：

https://person.zju.edu.cn/bfshi

文   字：史炳锋教授课题组

编   辑：黄珍珍、张维娅

审   核：林旭锋

终   审：丁立仲