李伟课题组CCS Chem：苯环去芳构胺甲酰化实现一级酰胺的发散性合成

近日，浙大化学系李伟课题组基于铬η⁶配位活化苯环大π键策略，发展了一种新型的苯环去芳构胺甲酰化反应，首次实现了芳烃到一级酰胺的发散性合成转化。该羰基化反应，无需外加有毒的CO气体，反应选择性和普适性好，可兼容各种不同类型的亲核试剂。这种模块化合成β-官能团化一级酰胺的策略优势在药物分子修饰合成中得到了一定的验证。

背景介绍：一级酰胺是有机合成中的基本官能团，也广泛存在于药物和天然产物分子中。从烯烃等π体系出发通过胺甲酰化多组分反应，可以高原子经济性、高步骤经济性制备高值酰胺化合物。相比于二级和三级酰胺合成，该方法对于一级酰胺的合成更具挑战性，更不用说将其突破至芳烃π体系来制备一级酰胺了（图1）。尽管苯环去芳构胺甲酰化反应有望为一级酰胺的多元化合成打开全新的底物空间以及构建药物设计中受欢迎的三维脂环结构，然而这种新型的去芳构官能团化反应不仅需要打破高度稳定的苯环芳香性，还要面临复杂的反应选择性问题（区域、非对映、以及化学选择性等等），极具挑战性。

图1.去芳构胺甲酰化反应背景介绍

本文亮点：首先，作者利用η⁶配位活化苯环大π键策略和Cr(CO)₃基团自带CO源的优势，以简单端炔为亲核试剂，结合商业可得的亲电胺化试剂，在无外加有毒CO气体的条件下，成功实现了芳烃π体系的去芳构1,2-trans-炔基化/胺甲酰化反应，高效高选择性地合成了一系列含环己二烯骨架的β-炔基化一级酰胺产物（图2）。

图2. 1,2-trans-炔基化/胺甲酰化反应的底物范围

这一去芳构双官能团化反应表现出很好的反应普适性和官能团兼容性，除了端炔类亲核试剂外，各种氢、氘、全氟烷基、烯丙基、苄基、烷基酯、烷基腈、以及烷基砜类亲核试剂都可以适用于该体系，从而可以模式化、发散性地合成各种β-官能团化一级酰胺产物（图3）。

图3.亲核试剂种类

此外，作者意外发现在反应体系中额外加入过量叔丁醇钾和THF溶剂可以引发炔基取代环己二烯产物的分子内氢转移反应，即炔基加氢成烯基，环己二烯脱氢成苯环，从而得到形式上C-H键1,2-烯基化/胺甲酰化的产物（图4）。这一分子内氢转移反应的驱动力可能是由于环己二烯再芳构化的能量优势。值得一提的是，通过调整叔丁醇钾的量可以有效控制碳碳三键加氢还原的选择性（烯烃产物顺反选择性大于10：1）。

图4.形式C-H键双官能团化反应

为了验证反应的应用价值，作者首先顺利进行了克级规模放大实验，并对产物进行选择性衍生化，快速制备了1,4-环己二烯、环己烯、桥环化合物、吲哚、以及异喹啉等有用化合物。除此之外，受到氘代药物兴起的启发，作者借助本方法学发散性合成β-官能团化一级酰胺的策略优势，成功实现了TC-8817和达菲药物分子中间体的氘代化修饰制备，为这两种药物分子的氘代化修饰改性和相关研究提供了可能（图5）。

图5.衍生化实验和药物分子中间体的氘代化修饰

总结：作者基于铬η⁶配位活化惰性苯环策略，报道了一种普适性好的去芳构胺甲酰化反应，高效高选择性地实现了β-官能团取代一级酰胺的发散性合成。关联发展的芳烃C-H键双官能团化反应以及药物分子中间体的氘代化合成应用进一步验证了本反应方法学的多功能性和实用性。

该工作以Research Article的形式发表在CCS Chemistry上。浙江大学化学系博士研究生李楚乔为第一作者；浙江大学化学系李伟研究员为通讯作者。

文章详情：

“Divergent Synthesis of Primary Amides via Modular Dearomative Carbamoylations of Arene π-Systems”Chu-Qiao Li, Xu Jiang, Ming-Yang Wang, Wei-Long Zeng & Wei Li*

CCS Chem.2024, DOI: 10.31635/ccschem.023.202303573

Link: https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.023.202303573

文   字：李伟研究员课题组

编   辑：黄珍珍、张维娅

审   核：林旭锋

终   审：丁立仲