苏彬课题组JACS：帕金森模型鼠脑内多巴胺追踪测量与闭环给药治疗
帕金森症（Parkinson’s disease）是一种常见的神经退行性疾病，其典型病理特征为脑黑质致密部病变和多巴胺浓度显著降低。帕金森症会引起运动障碍/迟缓、静息性震颤、认知障碍等症状。帕金森症无法治愈，严重危害患者生命。而该疾病的早期、准确诊断和合理的治疗是减缓病情发展和延长患者生命的重要途径。目前，帕金森症的诊断方法包括影像学、脑脊液分析、基因检查等，存在滞后、间接、主观性强、受其它脑部疾病干扰等缺点，容易造成误诊、漏诊和延迟诊断。帕金森症治疗方式主要为口服左旋多巴（Levodopa, L-Dopa）。左旋多巴能够在脑组织内被单胺能神经元转化为多巴胺，从而达到治疗帕金森症的目的。但受个体差异、病程和耐药性影响，左旋多巴药物剂量较难准确控制，治疗过程易引起严重副反应。针对上述问题，苏彬课题组将脑电化学测量和动态给药系统结合，发展了一种帕金森症闭环诊断和治疗方法，该方法不仅能够通过脑内多巴胺浓度水平诊断/跟踪帕金森症，还能够通过实时测量的浓度信息动态调节左旋多巴给药速度和剂量，有效提高左旋多巴治疗效果。该研究工作为帕金森症的诊断和治疗提供了新思路。相关成果最近发表在美国化学会志期刊上（J. Am. Chem. Soc., doi.org/10.1021/jacs.3c08256）。
作者首先将共价有机框架材（COF）薄膜修饰于碳纤维微电极表面（电极简称为cCFE，图1），利用COF薄膜亲水性、电荷选择性和纳米孔道空间限域作用提高脑内多巴胺测量准确性和稳定性（图2）。具体如下所述：（1）抗生物污染性能。生物污染，包括蛋白质非特异性吸附、细胞黏附和生物免疫反应，会污染电极表面，影响传荷/传质过程，大幅降低植入电极性能。COF薄膜能够通过纳米孔道尺寸选择性、表面亲水性和电荷选择性抑制电极表面蛋白质非特异性吸附、细胞黏附和生物免疫反应，大幅提高电极抗生物污染性能和脑内稳定性;（2）抗化学污染性能。多巴胺和其氧化产物容易在电极表面发生化学聚合，形成聚多巴胺，极大影响电极多巴胺检测性能。COF的纳米孔道可以通过纳米限域作用控制多巴胺分子构象，调控其氧化过程，避免氧化产物或聚多巴胺在电极表面形成和吸附，抑制电极表面化学污染;（3）多巴胺选择性。脑内存在多种与多巴胺结构、电荷和电化学性质相似的神经递质，主要包括血清素（Serotonin, 5-HT）、肾上腺素（Epinephrine, EP）和去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）。这些递质信号与多巴胺信号重合，会影响电化学测量结果准确性。作者利用不同种类神经递质与COF孔道间吸附能的差异，调控不同神经递质通过孔道到达电极表面的难易程度，从而实现cCFE对多巴胺的选择性测量。
图1.（a）共价有机框架薄膜修饰碳纤维电极（cCFE）的制备;（b, c）碳纤维微电极（CFE）和cCFE的扫描电子显微镜图。
图2. cCFE的抗生物污染性能（a）、抗化学污染性能（b）和多巴胺选择性（c）。
最后，作者将脑电化学测量与动态给药系统结合，发展一种帕金森症闭环诊断和治疗方法（图3a）。由于多巴胺能神经元凋亡，帕金森病模型小鼠脑内缺少有效的多巴胺调节机制，在单次注射高剂量左旋多巴后帕金森模型鼠脑纹状体中多巴胺浓度大幅上升，远高于正常范围，进而引起心率异常等不良药物反应（图3b）。而该闭环系统能够利用实时测量的脑内多巴胺浓度信息动态调节左旋多巴给药速度和剂量，有效提高左旋多巴治疗效果、避免不良药物反应。在该闭环治疗模式下，帕金森病模型小鼠脑多巴胺浓度均位于正常水平范围（图3c）。此外，帕金森患者脑黑质致密部多巴胺能神经元大量凋亡会引起纹状体内多巴胺浓度显著降低。通过直接测量的状体内多巴胺浓度还可辅助帕金森症诊断。
图3.（a）帕金森症闭环诊断和治疗方法示意图;（b）单次注射高剂量左旋多巴或生理盐水后健康鼠和帕金森模型小鼠纹状体中多巴胺浓度随时间变化;（c）采用闭环方法多次注射低剂量左旋多巴后帕金森模型小鼠纹状体中多巴胺浓度随时间变化。
小结：在本工作中，作者首先发展了一种兼具优良电化学性能、抗生物污染性能、抗化学污染性能和选择性的脑多巴胺测量电极，实现小鼠脑内多巴胺浓度的长时、连续、稳定和灵敏测量。然后，将脑电化学测量技术与动态给药结合，发展了一种帕金森症闭环治疗方法，并探究了新疗法在疗效和避免不良反应中的优势。该研究工作可为帕金森症的诊断和治疗提供指导。
浙江大学化学系博士后周璘和博士研究生杨蓉婕为本文的共同第一作者，通讯作者是浙江大学苏彬教授。该项目受到国家自然科学基金等经费资助。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c08256?ref=PDF
苏彬教授课题组链接：https://person.zju.edu.cn/binsu
文 字：苏彬教授课题组
编 辑：张维娅
审 核：黄珍珍、林旭锋
终 审：丁立仲