近日，浙江大学丁寒锋课题组报道了二倍半萜网肺酸(−)-retigeranic acid A的全合成工作。在这项研究中，作者基于还原骨架重排策略发展了一种角三奎烷骨架的构建新方法。以此为关键步骤，再通过结合分子内Michael/aldol环化反应、ODI-[5+2]环加成/频哪醇重排串联反应、Wolff缩环反应和立体选择性MHAT还原等转化，最终实现了(−)-retigeranic acid A的简洁、高效全合成。
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多奎烷是一类重要的碳环骨架，由多个五元环经不同连接方式稠合组成，主要存在于萜类和类固醇结构中。除了具有引人注目的生物学活性外，这些分子的多环结构和立体化学的复杂性也吸引了合成化学家们的广泛关注，并激发了许多创新策略和方法的产生。近五年来，作者致力于发展高效的角三奎烷骨架构建新方法。最近，作者完成了在BCD环桥头位置具有三个相邻全碳季碳中心的四奎烷(−)-crinipellin家族分子的集群式全合成（Scheme 1a）。然而，对于大多数角三奎烷，如(+)-deisopropyltricycloisohumulone (2)、(−)-retigeranic acid A (3)、silphinenes和bipolarolides来说，其结构中至少存在一个桥头立体中心（尤其是C6位）为叔碳或氧杂季碳。因此，为加速这些分子的集群式合成并推动后续的生物功能研究，发展新颖和更为实用的策略仍然十分必要。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。二倍半萜网肺酸(−)-retigeranic acid A (3)最早于1965年从喜马拉雅西部山区的地衣Lobaria retigera中分离得到。该分子具有独特的反式六氢茚酮稠合的角三奎烷结构，其五环碳骨架含有8个手性中心，其中3个位于桥头位置且为全碳季碳中心。由于在合成上具有较大的挑战性，自分离以来仅有四例全合成报道：1985年，Corey课题组通过Diels−Alder反应和De Mayo环加成实现了(±)-3的首次合成；Paquette课题组使用Claisen−Schmidt缩合和1,4-加成作为关键步骤，实现了(−)-3的首次不对称合成；此后不久，Hudlicky和Wender课题组分别报道了基于乙烯基环丙烷-环戊烯重排反应和烯烃-芳烃间位光照环加成反应的汇聚式路线；最近，杨震课题组利用Pauson−Khand环化反应也完成了对其母核骨架的合成。本文中，作者采用一种与之前方法显著不同的还原骨架重排策略实现了(−)-3的简洁全合成。作者对于(−)-retigeranic acid A (3)的逆合成分析涉及一系列骨架重排反应（Scheme 1b）。在正向路线中，中间体7的双环[3.2.1]辛烷骨架上C5和C6的两个羰基通过分子内还原偶联形成环丙氧自由基6，随后经Dowd−Beckwith重排为5。为了实现这一具有挑战性的转化，需要优先断裂6中的C6-C7键而非C5-C6键。作者认为，在C7位生成相对稳定的三级烯丙基自由基会提供足够的驱动力，并决定断键的区域选择性。随后，金属螯络合物5的偶姻重排反应将形成所需的二奎烷（DE环）和C6位氧杂季碳，通过释放环张力产生4，再经脱氧以及Wolff缩环反应得到具有C11-羧酸的五环骨架。最后，含有C3、C10相邻两个季碳中心的中间体7可通过氧化去芳构化促进（ODI-）的[5+2]环加成/频哪醇重排串联反应获得。作者认为，7结构中∆1,2-双键的预先引入由于可避免C20-Me和C2β-H之间的潜在立体斥力作用，可能有助于达到预期的对映选择性控制。因此，作者在提前开展了模型研究（Scheme 1c）：从烯基苯酚8出发，可通过ODI-[5+2]环化反应以中等收率获得单一构型的异构体9，该结果为后续的全合成研究提供了可行性基础。首先，作者使用双环[3.2.1]辛烷二酮10a作为模型底物来探究前文提及的还原骨架重排反应（Table 1）。当10a在n-Bu3SnH/AIBN或低价钛和钒条件下，反应仅能回收原料，表明其单电子还原能力不足（entries 1−3）。在SmI2促进下，只检测到微量的11a（entry 4）。令人失望的是，通过加入添加剂如锂盐、HMPA和TPPA等进行优化，也并未得到理想结果。随后，使用甲醇作为共溶剂，主要获得发生了逆-Dieckmann裂解反应的副产物13a（entry 5）。幸运的是，在亲核性较弱的醇如t-BuOH和t-AmOH的条件下，该副反应可被有效抑制，以令人满意的收率得到11a（entries 6 and 7）。以上述结果为基础的进一步优化发现，当添加2.0当量的KOH，反应可以65%的收率得到角三奎烷12a（entry 8）。在这一最优条件下，作者对该还原骨架重排串联反应的普适性进行了考察（Figure 1）。对于具有不同电子和立体效应的双环[3.2.1]辛烷二酮10b−j，包括Ts取代和环己烷稠合前体（10d和10e），反应都可以中等至良好的收率转化为相应的角三奎烷产物。在此基础上，作者设想可在前体的C11位引入β-羟基，并利用其Dowd−Beckwith产物发生分子内1,4-质子转移，使得∆7,8-双键优先于∆8,9-双键的形成。由于烯基具有更强的迁移能力，即使没在有碱的促进下，偶姻重排或许依旧可以顺利进行。这样的话，在过量SmI2作用下，有可能进一步在C6位发生脱氧。令人高兴的是，作者的初步研究验证了这种假设（12k−n和12k'−n'），使得该方法可以便利可控地制备多样化的角三奎烷骨架。以该方法学为基础，作者针对(−)-retigeranic acid A (3)开展了全合成研究。首先，是关于具有反式六氢茚酮骨架的醛22的制备（Scheme 2）。从易得的醛14（98% ee）出发，与EtNO2发生Henry缩合，接着在DABCO和O2的作用下进行一步Nef反应，以82%的收率得到烯基酮15。在−20 ℃下，可对反应活性更高的C15-羰基进行选择性Wittig烯烃化反应，并在酸水解后转化为增碳的酮醛中间体。随后，借鉴Stork和Fallis的方法，利用Zr(n-PrO)4介导的分子内Michael/aldol环化反应在C14和C15位形成两个连续的手性中心，以60%的收率（25:1:1 dr）得到反式六氢茚酮16及其C14-和C14,15-差向异构体。将16转化为α-碘代烯基酮后，在Negishi条件下与异丙基镁溴化物（17）进行钯催化的交叉偶联反应，经过两步反应以79%的收率得到二烯酮18。在ICH2Cl和TMSCH2Li·LiBr的作用下，发生串联的环氧化/Meinwald重排反应，转化为醛20。该反应的立体选择性可由氢迁移过程中C22-羟基和C23-甲基之间的空间斥力解释。幸运的是，在用aq. NH4Cl淬灭反应时观察到了自发的C12位构型翻转，以65%的收率得到21。在TosMIC和t-BuOK的条件下，成功地进行了21的Van Leusen同系化反应，随后进行DIBAL-H还原，以62%的收率得到了22。接着，运用由溴代苯酚23衍生得到的有机锂试剂与22进行1,2-加成反应，以67%的收率获得烯基苯酚24。随后的ODI-[5+2]串联反应在克级规模下发生，以53%的收率得到单一构型的五环中间体7。相比之下，两个带有C2α-异丙烯基的异构体则在C3位产生了相反立体化学的环加成产物（Scheme S2）。这一结果支持了作者的假设，即∆1,2-烯烃的预先安装对于该反应的立体选择性至关重要。令人满意的是，7的还原骨架重排反应可顺利进行：通过加入SmI2（7.0当量）并用H2O淬灭，以70%的收率获得了醇26。值得注意的是，这个串联过程涉及到五步转化。26的C5-羟基在Crabtree催化剂的作用下导向氢化∆7,8-烯烃，随后在Chugaev条件下被消除，以81%的收率转化为27。C环上新形成的∆4,5-烯烃通过进一步氢化，并伴随着C1-C2双键向C2-C12双键的异构化，再经PCC的氧化反应以83%的收率得到28。通过紫外光照相应的重氮前体在甲醇中引发Wolff缩环反应，以56%的收率形成单一异构体甲酯30。同时，此过程中也会观察到部分卡宾的O-H插入反应，得到次要产物29（收率为6%）。在获得足够量的30之后，作者将注意力移至该中间体向methyl retigeranate（32）的转化。令人失望的是，30在多种酸性和碱性条件下的烯烃异构化反应都以失败告终（Table S3）。此外，一系列均相（如Crabtree和Wilkinson的催化剂）和非均相（Pd/C，Adam催化剂和Ir-black等）的氢化尝试也仅获得回收原料的结果。为揭示失败的原因，作者进行了对于截断结构30'和32'的DFT计算（Figure 2）。结果表明，在热力学上β,γ-不饱和酯30'比α,β-不饱和酯32'能量更低（ΔG = 5.4 kcal/mol）。经NCI分析，可能是由于后者结构中酯基和E环片段之间的A1,2-斥力所致。此外，30'结构中四取代的∆2,12-双键在凸面上同时被三个伪直立键基团（两个甲基和一个酯基）密集包围，使得异构化尝试受到了极大的动力学阻碍。受Wender课题组工作的启发，作者随后进行了二烯酯31的选择性氢化。为此，将30在PyHBr3和DBU的条件下，经历二溴化/消除过程，以58%的收率得到31。然而，运用Wender对于二烯酰胺类似物的条件[Pd/C，H2 (400 psi)，苯，25 ℃，14 days]，作者仅检测到微量的methyl retigeranate (32)及其C2-差向异构体生成（约1.2:1，总收率<10%）。该反应极低的效率促使作者不得不寻求替代方案。经过大量的优化（Table S4），作者发现31通过一锅的MHAT还原和皂化反应，可以54%的总收率得到4.4:1的(−)-retigeranic acid A (3)及其C2-差向异构体。在还原剂的选择上，Shenvi课题组发展的Ph(i-PrO)SiH2对于反应的成功至关重要。相比之下，其他还原剂如NaBH4，Et3SiH，PhSiH3和TMDSO仅能将31转化回30。作者所合成得到的(−)-3和32的核磁光谱数据与之前报道完全相同，从而确证了全合成的成功实现。值得一提的是，作者在该工作中首次获得了(−)-3的13C NMR数据，这在以前的分离和合成工作中由于未知原因而缺失。作者开发了一种新的、可控还原重排串联反应，实现了角三奎烷骨架的高效构建。通过结合分子内Michael/aldol环化、ODI-[5+2]环加成/频哪醇重排串联反应、Wolff缩环反应和立体选择性HAT还原反应，以简洁的路线完成了二倍半萜网肺酸(−)-retigeranic acid A的全合成。鉴于对合成设计的极大简化，该策略有望为C6位含叔碳或氧杂季碳结构的角三奎烷类天然产物全合成开辟新的途径。丁寒锋课题组主页：https://person.zju.edu.cn/ding文献详情：
Dongyu Sun, Ruyi Chen, Dongmin Tang, Qidong Xia, Yifan Zhao, Chun-Hui Liu, and Hanfeng Ding*. Total Synthesis of (−)-Retigeranic Acid A: A Reductive Skeletal Rearrangement Strategy. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c03178